2017年末對(duì)莎普愛思的一波清算，再次掀了神藥、萬(wàn)用藥的老底兒，也讓大家再次認(rèn)識(shí)到到中國(guó)制藥行業(yè)走向大治仍是任重道遠(yuǎn)。不過回顧2017，無(wú)論是從技術(shù)、人才、資本、政策、產(chǎn)業(yè)的哪個(gè)層面去看，中國(guó)的制藥行業(yè)都呈現(xiàn)了向好之勢(shì)，特別是兩辦發(fā)布的鼓勵(lì)創(chuàng)新的綱領(lǐng)性文件，為中國(guó)制藥行業(yè)今后數(shù)年的發(fā)展方向奠定了主基調(diào)。
正所謂厚積薄發(fā)，大好局面往往不能一蹴而就。2017年頻現(xiàn)醫(yī)藥專業(yè)媒體報(bào)道的10大「熱詞」，和大家一起品評(píng)下熱詞背后中國(guó)制藥行業(yè)的變化趨勢(shì)。
01、神藥
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Winter is Coming，《權(quán)力的游戲》中這句全球耳熟能詳?shù)呐_(tái)詞，用來描述中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)諸多神藥的今天，恐怕是再貼切不過了。
以莎普愛思和曹清華膠囊為代表，曾經(jīng)呼風(fēng)喚雨的各路神藥似乎突然就在年底的這個(gè)寒冬遭遇了上至官媒下至丁香園等行業(yè)媒體的集中怒懟。CFDA更是響應(yīng)神速，當(dāng)即發(fā)文要求莎普愛思盡快啟動(dòng)臨床有效性試驗(yàn)。聯(lián)想到此前，6月份桂哌齊特被要求開展上市后臨床研究，9月份喜炎平被勒令停售，尤其各地頻頻出來的重點(diǎn)品種監(jiān)控目錄，恐怕當(dāng)前的形式和背后的高層思路已經(jīng)無(wú)比明朗。都火燒眉毛了，居然還有某涼茶最近自詡延壽10%，只能說你開心就好。
國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)這些神藥、萬(wàn)用藥，惹得天怒人怨也不是一兩天了。多少80年代的批文，90年代的臨床數(shù)據(jù)，仍然大大咧咧的拿來處方今天的病患。且不說創(chuàng)新藥企、科學(xué)家、臨床專家公開私下的常年吐槽，單看這些大品種對(duì)醫(yī)保經(jīng)費(fèi)的蠶食，也由不得主管部門不痛下殺手。這些品種要是再橫行三五年，大家都別玩了。
時(shí)代真的變了，不能按過去的套路玩了。說722臨床自查不醒，說一致性評(píng)價(jià)不醒，說新醫(yī)保目錄限制、嚴(yán)打商業(yè)賄賂還是不醒，那算了，也別醒了，把市場(chǎng)留給那些真正有價(jià)值的品種和企業(yè)，也挺好。
這個(gè)時(shí)代，千萬(wàn)不要低估市場(chǎng)對(duì)真正的價(jià)值產(chǎn)品的訴求，更不要低估政府變革行業(yè)的決心。須知，蕭瑟秋風(fēng)今又是，換了人間。
02、醫(yī)保目錄
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2017年，我們終于迎來了國(guó)家醫(yī)保目錄更新。從此次醫(yī)保目錄的評(píng)審規(guī)模和最終結(jié)果來看，8年的漫長(zhǎng)等待是值得的。381名咨詢專家均為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥學(xué)各專業(yè)領(lǐng)域的頂級(jí)專家，外加來自于25個(gè)省份的3522名遴選專家，應(yīng)該說做到了充分的公平和公正。最終結(jié)果方面，本次醫(yī)保目錄西藥、中成藥部分共收載藥品2535個(gè)，如果再加上談判的36個(gè)品種，最終達(dá)到了2571個(gè)品種。應(yīng)該說，這是一個(gè)比較龐大的數(shù)字了，要知道，一般的大型三甲醫(yī)院配備的藥品也就在2000種左右。從這點(diǎn)來說，本次醫(yī)保目錄應(yīng)該是能比較充分的滿足患者的治療需求的。
本次目錄更新最大的創(chuàng)新點(diǎn)應(yīng)該說就是談判了。雖然本次談判看起來像一次非常謹(jǐn)慎的試水，但還是有著突破性的重大意義。在本次談判以前，由于目錄完全由專家產(chǎn)生，企業(yè)完全沒有話語(yǔ)權(quán)，而談判則建立了一個(gè)平臺(tái)，讓企業(yè)也參與進(jìn)來。雖然這次仍是國(guó)家發(fā)出談判邀約，但可以說，已經(jīng)是向未來的申報(bào)制走出了一小步。如果未來醫(yī)保目錄真的采取動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，采取申報(bào)制并談判的可能性是很大的。醫(yī)藥企業(yè)，特別是創(chuàng)新企業(yè)，你們做好相關(guān)的準(zhǔn)備了么？
關(guān)于醫(yī)保目錄，接下來值得關(guān)注的地方還包括：
1）省級(jí)醫(yī)保目錄調(diào)整。從歷史角度來看，在2009年目錄調(diào)整的過程中，考慮到醫(yī)?；鸬膶?shí)際支出金額，實(shí)際最大的獲益者是那些省級(jí)目錄增補(bǔ)較多的品種。在這次國(guó)家目錄調(diào)整中，雖然規(guī)則上寫了會(huì)優(yōu)先考慮那些省級(jí)增補(bǔ)較多的品種，但在實(shí)際的調(diào)整過程中，一些神藥和抗生素最終并沒有進(jìn)入。在今年下半年，各省也陸續(xù)啟動(dòng)省級(jí)目錄的調(diào)整，預(yù)計(jì)在明年上半年會(huì)陸續(xù)完成。這些之前省級(jí)目錄增補(bǔ)的熱門品種，會(huì)不會(huì)繼續(xù)進(jìn)入省級(jí)目錄，是非常值得關(guān)注的。特別是目前醫(yī)?；鹨苍谔岢鲵v籠換鳥的概念，即減少不合理的醫(yī)?；鹬С?，把錢花在刀刃上。
2）醫(yī)保支付方式改革和支付標(biāo)準(zhǔn)?？梢哉f醫(yī)保目錄的模式是匹配目前仍廣泛使用的按項(xiàng)目付費(fèi)的支付方式的，而未來支付方式改革重點(diǎn)推廣的按病種付費(fèi)模式，從某種意義上會(huì)淡化醫(yī)保目錄的意義，舉個(gè)例子，如果在一個(gè)治療方案中，有一個(gè)非醫(yī)保目錄的新藥上市，而這個(gè)新藥既有出色的療效和安全性，同時(shí)還兼顧經(jīng)濟(jì)性，那么在按病種付費(fèi)的模式下，完全可以直接選擇這個(gè)非目錄的新藥，而不用再去考慮老的目錄內(nèi)藥品。再有就是支付標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)政策雖然眼下還不甚明朗，但確實(shí)已經(jīng)越來越近了，這也會(huì)對(duì)醫(yī)保目錄的實(shí)際效力產(chǎn)生重大的影響。
03、CAR-T
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2017年是CAR-T元年。2017年8月31日，全球第一個(gè)CAR-T藥物上市：FDA批準(zhǔn)了諾華的Kymriah用于25歲以下青少年難治或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病。2017年10月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第二個(gè)CAR-T藥物Gilead/Kite的Yescarta，用于治療難治性或復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，這也是全球首個(gè)治療非霍奇金氏淋巴瘤的CAR-T藥物。
在突破性治療領(lǐng)域中，CAR-T也是中國(guó)公司追趕最快的一次，甚至能與美國(guó)公司同場(chǎng)競(jìng)技。在ClinicalTrails網(wǎng)站上以“CAR-T”為檢索詞，中國(guó)登記的臨床試驗(yàn)數(shù)量（119項(xiàng)）超越美國(guó)（70項(xiàng)）位列第一。
2017年12月11日，南京傳奇生物的“LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑”成為國(guó)內(nèi)首個(gè)以1類新藥遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的CAR-T項(xiàng)目，這也是國(guó)內(nèi)CAR-T項(xiàng)目按新藥審批路徑進(jìn)行監(jiān)管后第一家遞交臨床申請(qǐng)的公司。在產(chǎn)業(yè)界，復(fù)星凱特、藥明巨諾等強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的合資公司正在把美國(guó)最新的產(chǎn)業(yè)成果轉(zhuǎn)移至國(guó)內(nèi)，扎扎實(shí)實(shí)做工藝驗(yàn)證，為未來的CAR-T規(guī)?；a(chǎn)做準(zhǔn)備。
CAR-T目前已在血液腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤等適應(yīng)癥上產(chǎn)生較高的治療應(yīng)答率，但治療價(jià)格也十分高昂。以美國(guó)為例，諾華的Kymriah定價(jià)為47.5萬(wàn)美元，加上住院治療等產(chǎn)生費(fèi)用總共約150萬(wàn)美元。這對(duì)普通患者來說是難以企及的高價(jià)。另一個(gè)焦點(diǎn)是細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等安全性問題。在Juno和Kite的臨床試驗(yàn)中，兩家在研的JCAR015和KTEC19都因?yàn)槌霈F(xiàn)臨床患者腦水腫死亡事件而被叫停。目前，CAR-T研究多集中在血液腫瘤領(lǐng)域，實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的研究還在進(jìn)行中。
繼PD-1為代表的腫瘤免疫熱潮之后，國(guó)內(nèi)CAR-T也將進(jìn)入群雄爭(zhēng)霸的戰(zhàn)國(guó)時(shí)代，希望不久之后就有CAR-T作為腫瘤新藥在國(guó)內(nèi)上市，并且希望到那時(shí)候，普通患者也能用得上、負(fù)擔(dān)得起CAR-T的治療費(fèi)用。
04、一致性評(píng)價(jià)
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2017年，一致性評(píng)價(jià)工作繼續(xù)如火如荼展開。各路人馬，各展其長(zhǎng)，可謂精彩紛呈。最值得關(guān)注的是，海內(nèi)外共線的戰(zhàn)場(chǎng)，先發(fā)企業(yè)已嶄露頭角。天外飛仙的空降部隊(duì)，會(huì)突然打亂原有陣地的格局，令人大開眼界。2018年，必然更多戰(zhàn)團(tuán)開始發(fā)力，值得期待。
政策層面，從年初至今，CFDA已發(fā)布36篇一致性評(píng)價(jià)相關(guān)政策文件，著力全面解決評(píng)價(jià)的細(xì)節(jié)落地問題。配合此項(xiàng)工作，CFDA也已發(fā)布十批參比制劑目錄，雖說姍姍來遲，但畢竟來了。
我們都好奇，到底有多少品種在積極評(píng)價(jià)？同樣好奇的也有管理部門，于是CFDA做了一次調(diào)研。結(jié)果顯示，289品種文號(hào)中，25.7%正在開展一致性評(píng)價(jià)，38.6%已明確放棄文號(hào)，35.7%還在糾結(jié)不定。若按每個(gè)評(píng)價(jià)需600萬(wàn)投入計(jì)算，已確定的評(píng)價(jià)研究已投入高達(dá)216億人民幣，約占2016年國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)凈利潤(rùn)總和的17%，令人驚嘆。為野蠻發(fā)展時(shí)代回頭買單，行業(yè)陣痛可謂不輕。
然鵝，令人驚呆的尚不在此。正在開展評(píng)價(jià)的3607個(gè)文號(hào)中，也不過區(qū)區(qū)幾十個(gè)申報(bào)到了CDE。2018年底大限已日益逼近。剩下的龐大部隊(duì)，還能在規(guī)定時(shí)間通過規(guī)定的地點(diǎn)嗎？只有交給時(shí)間來回答了。
同時(shí)，還有更令人難忘的。已經(jīng)申報(bào)到CDE的一致性評(píng)價(jià)品種中，約69%都需要變更工藝才能通過BE，包括上市近20年的大品種。對(duì)國(guó)內(nèi)早年仿制藥的質(zhì)量，不能再羞羞答答了。這次評(píng)價(jià)真不會(huì)、不能放水了。
05、CFDA
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CFDA在2017年按照既定的改革思路和節(jié)奏繼續(xù)穩(wěn)步推行各項(xiàng)新政。截至2017年12月5日，CFDA今年發(fā)布了30份與藥品相關(guān)的政策征求意見稿，涉及藥品的生產(chǎn)、注冊(cè)審批、數(shù)據(jù)管理、一致性評(píng)價(jià)、命名規(guī)范、網(wǎng)絡(luò)經(jīng)營(yíng)等多個(gè)環(huán)節(jié)……對(duì)于國(guó)家局習(xí)慣周五給大家布置作業(yè)這件事，我們只想說“一日不見，甚為想念”。
回頭來看，本屆CFDA三年來圍繞“提升存量藥品質(zhì)量層次，提高增量藥品創(chuàng)新水平”的改革深入且富有成效，在行業(yè)內(nèi)贏得了擁護(hù)，確立了威信。特別是在莎普愛思事件急劇發(fā)酵的12月，CFDA面對(duì)洶涌輿情果斷做出回應(yīng)，彰顯了一個(gè)負(fù)責(zé)任的大國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的形象和魄力，再次收獲滿屏贊譽(yù)之聲。誠(chéng)然如此，歷史沉珂待解，改革之路道阻且長(zhǎng)！開弓沒有回頭箭，制藥人仍需披荊斬棘，砥礪前行！不吹不黑，期望看到CFDA帶領(lǐng)下的中國(guó)制藥行業(yè)之蛻變。
06、CRO
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把2017年稱作CRO大年并不為過。國(guó)內(nèi)較早成立的一批CRO紛紛選擇在這一年進(jìn)入資本市場(chǎng)：臨床前CRO昭衍新藥在上海證券交易所敲鑼上市，藥明生物赴港上市，藥明康德、康龍化成、美迪西等集中申報(bào)上市，量子高科也宣布重組并購(gòu)睿智化學(xué)……如此一派繁榮景象在2017年悄然來臨，其實(shí)并非偶然。
國(guó)內(nèi)的CRO在2007年之前一直屬于默默無(wú)聞的角色，但在2007年之后，新的注冊(cè)管理辦法開始實(shí)施，國(guó)家重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃對(duì)新藥研發(fā)大力扶持，國(guó)內(nèi)的藥物研發(fā)環(huán)境開始逐步改善，大量資本也開始涌入，同時(shí)也吸引了大量高層次留學(xué)人才回到國(guó)內(nèi)。尤其是2015年以來，藥品審批監(jiān)管政策大刀闊斧改革，新藥研發(fā)進(jìn)一步與國(guó)際接軌，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)對(duì)過往的撥亂反正，開創(chuàng)了制藥行業(yè)新氣象。如此一來，國(guó)內(nèi)大大小小制藥企業(yè)愈發(fā)招架不住，對(duì)合同研發(fā)外包也更加依賴了。在這樣一個(gè)背景下，耕耘已久且積累了豐富經(jīng)驗(yàn)的CRO企業(yè)迎來了蓬勃發(fā)展的好時(shí)代。一批優(yōu)秀的CRO受到資本市場(chǎng)的青睞，成為公眾公司也就不足為奇了。
在未來的日子里，CRO企業(yè)也要在各自領(lǐng)域不斷深耕，創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)和商業(yè)模式，與客戶建立緊密的戰(zhàn)略伙伴關(guān)系，業(yè)務(wù)必將繼續(xù)保持穩(wěn)步增長(zhǎng)。
07、ICH
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2017年7月，CFDA終于正式加入藥品注冊(cè)監(jiān)管“玩家俱樂部”ICH。自2015年啟動(dòng)“722”自查風(fēng)暴，持續(xù)的供給側(cè)改革——包括修訂藥品法、藥品注冊(cè)管理辦法，改革審評(píng)審批制度，自我革命的方向無(wú)疑都是與國(guó)際成熟監(jiān)管體系也就是ICH監(jiān)管機(jī)制相接軌。而今夢(mèng)想成真，帶來的不僅僅是權(quán)利，更是義務(wù)。不僅創(chuàng)新藥械需要按照國(guó)際慣例保證達(dá)到注冊(cè)要求的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可管可控、安全和有效，存量巨大的仿制藥及中醫(yī)藥體系更是需要達(dá)到ICH監(jiān)管框架下的Q9、Q10風(fēng)險(xiǎn)管理及質(zhì)量體系要求。
這將是一頭比仿制藥質(zhì)量療效一致性評(píng)價(jià)更加兇猛的老虎。這意味著過去是好學(xué)生標(biāo)準(zhǔn)的歐美日澳GMP標(biāo)準(zhǔn)不再是80、90的特殊待遇高分，而是60分的及格線！這才是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)真正的大考。努力吧，少年！
08、醫(yī)藥白馬
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2017年醫(yī)藥行業(yè)個(gè)股二八分化之劇烈前所未見，“白馬不白”是今年二級(jí)市場(chǎng)最深的印象，除了部分新股之外，白馬股都飆出了黑馬股的車速，全年的白馬之王就是A股征服所有不服的恒瑞醫(yī)藥（600276.SH），港股的石藥集團(tuán)（1093.HK），在兩辦發(fā)布創(chuàng)新文件前后，麗珠醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥也紛紛雄起。
政策劇變之后，重研發(fā)的邏輯支撐著這一波白馬狂奔，龍頭的邏輯依然存在，白馬的臨床陸續(xù)披露，數(shù)據(jù)還好嗎？2018年第一批一致性評(píng)審陸續(xù)落地，批上新馬甲的兄弟會(huì)好么？年末吹起的打擊“神藥”之風(fēng)會(huì)不會(huì)依舊壓制明年的指數(shù)？
09、騰籠換鳥
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要不說咱中國(guó)話博大精深呢！謙哥覺得總局的幾十個(gè)新政策用“騰籠換鳥”都能說透了。
中國(guó)的藥品市場(chǎng)就像一只超大的鳥籠子，里頭據(jù)說住了18萬(wàn)種鳥，不過好多都是只見牌子沒有鳥，是來占位子的。現(xiàn)有的幾萬(wàn)種鳥不少是“劣鳥”湊數(shù)：叫孔雀的其實(shí)是野雞，叫天鵝的是白鵝；還有幾百種就這個(gè)園子里才有的“神鳥”：都是幾十年前混進(jìn)來的，樣子丑不說，吃食多，拉屎臭，還老啄傷游客。正經(jīng)好鳥倒是進(jìn)不來，進(jìn)來也吃不飽。
來過的人不滿意，領(lǐng)導(dǎo)也看不下去了：動(dòng)物園要鳥籠分開運(yùn)營(yíng)，降低“鳥占比”，淘汰神鳥劣鳥，鼓勵(lì)真正新鳥好鳥。除了對(duì)照原圖限期淘汰劣鳥，限制神鳥活動(dòng)和吃食，還簡(jiǎn)化了新鳥入園手續(xù)，增加查鳥人手，縮短檢疫時(shí)間，不再要求新鳥都是本地孵化，本地長(zhǎng)大。
一年多來成效顯著：大力清理老鳥，還進(jìn)了40多種新鳥，比如特受歡迎的DAA鳥以前都要翻墻去別地看，今年一口氣就進(jìn)了5種。外邊的新鳥隔一年這就有了，手里有新鳥的開心壞了；而只有神鳥老鳥的就愁了，有只叫“莎普愛思”的鳥就因?yàn)樘稍氡稽c(diǎn)名。
不過新鳥進(jìn)籠了也不省心，新鳥培育成本高，養(yǎng)的人想跟園方多要點(diǎn)門票分成。但園方的政策是“低水平廣覆蓋”，每只鳥都得省著吃。除了跟新鳥談判吃少點(diǎn)，園方還建議游客自帶食物喂鳥。降“鳥占比“后鳥架子都不夠了，好多新鳥就得站地上，游客慕名來了也找不到，除非是奧希替尼這種獨(dú)一無(wú)二的名貴鳥。
換鳥這么大的動(dòng)靜，讓大家都滿意是不可能的。但是看著鳥籠一天天好起來，真心愛鳥的同學(xué)自然會(huì)有耐心的。
10、制劑國(guó)際化
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重磅收購(gòu)層出迭見，注冊(cè)獲批接踵而至，零缺陷過審捷報(bào)頻傳，出口總額再創(chuàng)新高……2017年的制劑國(guó)際化舞臺(tái)異彩紛呈，一派千樹萬(wàn)樹梨花開的絢爛場(chǎng)面。
隨著國(guó)內(nèi)審評(píng)政策的不斷完善，出海路徑的日漸豐富以及國(guó)內(nèi)藥企自身水平的提升，“走出去”已經(jīng)不再是荊棘密布的蜀道，華山之巔也不再只是零星幾個(gè)高手論劍的舞臺(tái)，中國(guó)軍團(tuán)的規(guī)模和實(shí)力開始不斷的壯大?！耙坏匮邪l(fā)，多地申報(bào)”、“海外加速，補(bǔ)給國(guó)內(nèi)”，“歐美先行，逐步擴(kuò)散”，“仿制為本，兼顧創(chuàng)新”，國(guó)際化戰(zhàn)略也更加的多元化。
挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，我們也必須清醒的看到當(dāng)下出口制劑的整體附加值還不夠高，比之歐美、印度等已經(jīng)布局多年的老牌大佬，我們的研發(fā)實(shí)力、成本優(yōu)勢(shì)和對(duì)于市場(chǎng)的洞悉還有不小的差距，加之各國(guó)仿制藥推進(jìn)政策對(duì)于藥價(jià)的不斷打壓，或明或暗的競(jìng)爭(zhēng)都將日趨白熱化。
真賺錢也好，促國(guó)內(nèi)也罷，賺吆喝也成，真正遵循事物發(fā)展規(guī)律、匹配企業(yè)自身特點(diǎn)的國(guó)際化之路才是最適合的。走出去后，我們還需要走穩(wěn)走快，少一些固步自封與急功近利，多幾分解放思想和腳踏實(shí)地，中國(guó)制劑國(guó)際化的明天一定會(huì)更好！
